周有氧运动改善肥胖诱导心肌纤维化过程中核因

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摘要：0 引言 Introduction 路在这一作用中的机制。 肥胖是多种慢性疾病的诱发因素，诸多研究证实肥胖可以引起心肌纤维化[1-2]。心肌纤维化是心肌细胞外基质合成和降解失衡引起的细胞外基质

0 引言 Introduction

路在这一作用中的机制。

肥胖是多种慢性疾病的诱发因素，诸多研究证实肥胖可以引起心肌纤维化[1-2]。心肌纤维化是心肌细胞外基质合成和降解失衡引起的细胞外基质过度沉积的现象，是高血压、糖尿病、衰老等多种疾病发展至一定阶段的共同病理过程。心肌细胞外基质的沉积主要表现为Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的增生，胶原蛋白浓度异常增加，各型胶原比例失调或者排列紊乱，可引起心室壁顺应性下降、僵硬度增加，从而导致心脏舒张功能障碍[3]。研究证实，细胞外基质的降解受到基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂平衡关系的调控，基质金属蛋白酶促进胶原蛋白的降解，而基质金属蛋白酶组织抑制剂对基质金属蛋白酶起到抑制作用。在正常心肌组织中，基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂维持着动态平衡，一旦二者比例失调，将会引起心肌纤维化的发生[4]，肥胖诱发的心肌纤维化同样可能与二者比例失调有关[5]。

氧化应激是心肌纤维化的重要诱因。氧化应激和炎症反应均能诱导转化生长因子β1 的分泌。转化生长因子β1 作为调节纤维化的关键因子，调节细胞内Smad 分子的表达，进而降低基质金属蛋白酶活性，促进基质金属蛋白酶组织抑制剂的增加，介导了纤维化的发生。核因子E2 相关因子2(nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2，Nrf2)作为细胞内氧化还原状态的关键调节者，通过与细胞核内的抗氧化反应元件相结合，可激活醌氧化还原酶、血红素加氧酶和超氧化物歧化酶等一系列抗氧化酶，清除细胞内过多的氧自由基，维持细胞内氧化还原状态的动态平衡。有研究证实Nrf2激活的抗氧化系统可改善心肌纤维化[6]。

研究发现，有氧运动可改善衰老、高血压诱导的心肌纤维化。有氧运动是否同样可以改善肥胖诱发的心肌纤维化？规律性有氧运动对细胞中Nrf2 的激活作用受到广泛关注，有氧运动是否通过Nrf2 通路实现对心肌纤维化的调节？目前尚未见报道。该研究通过建立肥胖大鼠有氧运动模型，探讨有氧运动对肥胖诱导的心肌纤维化的作用，阐明Nrf2 通

1 材料和方法 Materials and methods

1.1 设计 完全随机实验设计。

1.2 时间及地点 实验于2019 年3 至10 月在江苏师范大学完成。

1.3 材料

1.3.1 实验试剂 丙二醛检测试剂盒(碧云天生物技术公司S0131)；抗体：Ⅰ型胶原蛋白(sc-，Santa Cruz 公司)、Ⅲ型胶原蛋白(sc-，Santa Cruz 公司)、基质金属蛋白酶2(sc-，Santa Cruz 公司)、基质金属蛋白酶组织抑制剂2(sc-，Santa Cruz 公司)、Nrf2(sc-，Santa Cruz公司)、超氧化物歧化酶(sc-，Santa Cruz 公司)、血红素加氧酶1(sc-，Santa Cruz 公司)、醌氧化还原酶1(sc-，Santa Cruz 公司)。

1.3.2 实验动物 8 周龄雄性SD 大鼠60 只，体质量(214.) g，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司，许可证号SCXK (鲁)2019-0003。光照时间12 h，室温保持22-25 ℃，空气湿度40%-60%，每笼3 只，自由饮水进食饲养。适应性饲养1 周后，随机筛选20 只进行普通饲料饲养，其余40 只采用45%高脂饲料(购自北京华阜康生物科技股份有限公司，批号H)喂养。每周测量所有大鼠体质量及身长，饲养8 周后以大鼠体质量比普通饲料组平均增加10%且Lee’s 指数比普通饲料组增加1.5%作为肥胖大鼠的标准[7]，判定肥胖模型造模成功，筛选得到肥胖大鼠20 只。

1.4 实验方法

1.4.1 运动方案 以普通饲料组作为正常大鼠对照，肥胖大鼠继续以高脂饲料喂养，肥胖大鼠和正常大鼠分别随机分为安静对照组与有氧运动组，即正常安静组、正常运动组、肥胖安静组和肥胖运动组，每组10 只。所有大鼠均进行1 周的动物跑台适应性训练，训练方案为：0°，15 m/min，20 min/d，6 d/周。在进行适应性训练后，正常运动组和肥胖运动组大鼠进行8 周跑台的有氧运动训练，训练方案为：0°，20 m/min，60 min/d，5 d/周，跑速相当于55%-65% VO2max强度，共持续8 周。该方案经江苏师范大学动物实验伦理委员会批准(批准号：)。

组织工程实验动物造模过程的相关问题造模目的： 建立肥胖大鼠有氧运动训练模型，探究有氧运动对肥胖诱导的心肌纤维化的作用选择动物的基本资料：①SD 大鼠60 只；②8 周龄；③体质量(214.) g；④雄性模型与所研究疾病的关系：肥胖可诱导心肌纤维化的发生造模技术描述： 45%高脂饲料饲养8 周动物数量及分组方法：肥胖大鼠和正常大鼠分别随机分为安静对照组与有氧运动组，即正常安静组、正常运动组、肥胖安静组和肥胖运动组，每组10 只造模成功评价指标：以大鼠体质量比普通饲料组平均增加10%且Lee’s 指数比普通饲料组增加1.5%作为肥胖大鼠的标准；运动组大鼠进行8 周跑台运动造模后取材及观察指标：麻醉后腹主动脉取血处死。观察指标：①心脏质量与全心指数；②天狼猩红染色检测心肌胶原容积分数；③试剂盒检测心脏丙二醛水平；④Western blot 检测Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶组织抑制剂2、Nrf2、超氧化物歧化酶、血红素加氧酶1 和醌氧化还原酶1 蛋白表达伦理委员会批准： 该实验经过江苏师范大学动物实验伦理委员会批准，批准号为

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